Giriş

Septik şok başta olmak üzere kritik erişkin ve çocuk hastaların adaptif yanıtları farklıdır. Erişkin hastalarda en sık görülen hemodinamik bozukluk santral vasküler direncin azalması, kalp debisinin artmasıdır. Çocuk hastalar ise sıvıya dirençli septik şokta farklı hemodinamik durum sergilerler. Çocuk hastaların %58’ inde inotropik ve/veya vazodilatör tedaviye yanıtlı düşük kardiyak indeks, %20’sinde yüksek kardiyak indeks ve vazopressör tedaviye yanıtlı düşük santral vasküler direnç, %22’sinde hem düşük kardiyak indeks hem de düşük santral vasküler direncin söz konusu olduğu hemodinamik bozukluk vardır.^1-3 Son dönem çalışmalar durumu kritik olan hastada hızlı agresif sıvı tedavisini takiben bilinçli düzenlenen vazoaktif ilaç tedavisinin hemodinamik düzelme için gerekli olduğunu göstermiştir. Han ve ark.’nın² yaptığı çalışma, uygun resüsitasyonun başlanmadığı her saatin, mortalite oranını ikiye katladığını göstermektedir.

Klinikte kullanılmakta olan vazoaktif ilaçların üstünlükleri ve dezavantajları tartışma konusudur. Pratik uygulamada, özellikle çocuk hastalarda kullanımlarıyla ilgili kesin sınırlar konması ve öneriler yapılabilmesi için bilimsel kanıtlar yetersizdir. Çeşitli vazoaktif ilaçların karşılaştırıldığı çalışmalar genellikle sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılabilmiş ve farklı çalışmalarda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Bu nedenle öneriler genellikle araştırıcıların kişisel deneyimlerine dayandırılmıştır. Ayrıca yapılan çalışmalarda vazoaktif ilaç kombinasyonlarının birlikte etkileri konusunda çalışmalar sınırlıdır. Bu çalışmada kullanılan vazoaktif ilaçların hastanın kliniğiyle ilişkisini araştırmak istedik.

Gereç ve Yöntem

Çalışma Haziran 2006- Haziran 2008 döneminde İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Yoğun Bakım Ünitesi’ne yatırılan hastaların bilgilerinin ileriye dönük gözlemsel olarak toplanması ile yapıldı. Hastaların çalışmaya alınma kriterleri; yoğun bakıma yatırılan hastalıkları nedeniyle vazoaktif tedavi ihtiyacı olan 1 ay-18 yaş arası hastalardı. Çalışma dışı bırakılma kriterleri; hastanın ilk 24 saatte kaybedilmesi ve kayıtların yeterli olmaması olarak belirlendi. Hastaların kullandıkları vazoaktif ilaçlar ve uygulanan en yüksek dozları kaydedildi. Milrinon ve amrinon çalışmanın yapıldığı dönemde ülkemizde bulunmadığından çalışmada yer almamıştır. Vazoaktif ilaç tedavisi ve/veya tedavileri başlandıktan sonra tedaviye yanıtları yoğun bakım izlem formu ve dosyaları incelenerek 0, 1, 2, 3, 12 ve 48. saatlerdeki kalp tepe atımı (KTA), sistolik arter basıncı (SAB); 0, 2, 4, 6, 12 ve 48. saatlerdeki laktat, ScVO2; 0, 12 ve 24. saatlerde idrar miktarları belirlendi. Hastalık ciddiyetlerini belirlemede çocuk mortalite risk skoru III (PRISM III) 24. Saat ile Pediatrik lojistik organ disfonksiyon skoru (PELOD) skorlama sistemleri kullanıldı. Hastanın yoğun bakıma girişinden itibaren ilk 12 ya da 24 saat içindeki en kötü değerler kayda alındı. Hasta tanı gruplandırılması Uluslararası Hastalık Sınıflaması’na göre yapıldı.

Çalışma öncesinde İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Etik Kurul’undan onay alınmıştır.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analiz SSPE 11.5 sürümü ve NCSS 2007 paket programı kullanılarak yapıldı. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı verilerde devamlı değişkenler ortalama değer ± standart deviasyon ile ortanca değer kullanıldığında 25 ve 75. persantil değerleri ile ifade edildiler. Çoklu grupların tekrarlayan ölçümlerinde Friedman testi, gruplar arsı karşılaştırmalarda Kruskal Wallis testi, alt grup karşılaştırılmalarında Dunn’s çoğul karşılaştırma testi, nitel verilerin karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanıldı. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi.

Bulgular

Çalışma süresince çocuk yoğun bakım ünitesinde yatan 298 hastanın 231’nin kayıtları yeterli olup 141’ine vazoaktif ilaç başlandı. Yirmi bir hasta ilk 24 saatte öldüğü için ve istatistik hesaplama yapılamayacak az sayıda hasta içeren gruplar çalışma dışı bırakıldı. Toplam 103 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların %53’ü erkekti. Hastaların yoğun bakımda kalış süresi ortalama 8,9±8,4 (1-44) gündü. Hastaların yaş ortancası 12 (7-60) aydı (Tablo 1). Tanı grup ve dağılımları tabloda belirtildi (Tablo 2). Hastalar kullandıkları vazoaktif ilaç ve ilaç kombinasyonlarına göre 8 gruba ayrıldı (Tablo 3). Ortalama ilaç dozları dopamin, dobutamin için sırasıyla 10,7± 2,3 (5-20) µcg/kg/dk, 9,94 ±1,7 (5-15) µcg/kg/dk, adrenalin ve noradrenalin için ortanca değerler sırasıyla 0,04 (0,02-0,07) µcg/kg/dk, 0,03 (0,01-0,09) µcg/kg/dk idi.

Çalışmaya alınan hastaların, PRISM 24 ve PELOD ortalama değerleri sırasıyla 11,6±8,3 (0-38) ve 14,5±10,3 (0-45) idi. Dobutamin grubunun PRISM 24. saat ortalamaları adrenalin-dobutamin grubundan istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,048), diğer gruplar arasında istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (Tablo 1).

Vazoaktif İlaçların Kalp Tepe Atımı Üzerine Etkileri

Çalışmaya alınan 8 grubun S₀, S₁, S₂, S₃, S₁₂, S₂₄, S₄₈ saatlerindeki KTA ortalamaları karşılaştırıldığında gruplar arası istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p>0,05).

Grup 1’in KTA ortalamaları takiplerinde istatistiksel anlamlı değişim gözlenmiştir (p=0,0001). S₀ KTA ortalamaları S₁₂, S₂₄, S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,04, p=0,01), S₂ KTA ortalamaları S₁₂, S₂₄, S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,04, p=0,007), S₃ KTA ortalamaları S₁₂, S₂₄, S₄₈ ortalamalarından istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,043, p=0,004), S₁₂ KTA ortalaması S₄₈ ortalamasından istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,004), diğer zamanlar arasında istatistiksel anlamlı fark gözlenmemiştir (p>0,05).

Grup II’nin KTA ortalamaları takiplerinde istatistiksel anlamlı değişim gözlenmiştir (p=0,0001). S₀ KTA ortalamaları S₃, S₁₂, S₂₄, S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,046, p=0,003), S₁ KTA ortalamaları S₃, S₁₂, S₂₄, S₄₈. ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,018, p=0,001), S₂ KTA ortalamaları S_3, S₁₂, S₂₄, S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,035, p=0,002), diğer zamanlar arasında istatistiksel anlamlı fark gözlenmemiştir (p>0,05).

Grup III’ün KTA ortalamaları takiplerinde istatistiksel anlamlı değişim gözlenmiştir (p=0,007). S₀, KTA ortalamaları S₂₄, S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,026, p=0,008), S₁, KTA ortalamaları S₂₄, S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,023, p=0,002), S₂, KTA ortalamaları S₂₄ ve S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,047, p=0,022), S₃, KTA ortalamaları S₂₄, S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,022, p=0,015), diğer zamanlar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir (p>0,05).

Grup IV’ün KTA ortalamaları takibinde istatistiksel anlamlı değişim gözlenmiştir (p=0,011). S₃, KTA ortalamaları S₁₂, S₂₄, S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,021, p=0,03), S₁₂, KTA ortalamaları S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,005), diğer zamanlar arasında istatistiksel anlamlı fark gözlenmemiştir (p>0,05) (Tablo 4).

Vazoaktif İlaçların Sistolik Arter Basıncı Üzerine Etkileri

Çalışmaya alınan 8 grubun saatlere göre SAB takip ortalamaları karşılaştırıldığında gruplar arası istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p>0,05).

Grup III, grup IV ve grup VI’nın takipteki SAB ortalamaları karşılaştırıldığında aralarında anlamlı değişim gözlenmiştir (p=0,003, p=0,001, p=0,005). Grup 3’ün S₀, SAB ortalamaları takip eden saatlerin ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,044, p=0,001); S₁, SAB ortalamaları S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,023), diğer zamanlar arasında istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p>0,05). Grup IV’ün SAB takip ortalamaları arasında istatistiksel anlamlı değişim gözlenmiştir (p=0,001). S₀, SAB takip ortalamaları diğer takip saatlerinin ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,029, p=0,009), S₁, SAB ortalamaları S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,018), S₂ SAB ortalamaları S₂₄, S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,04, p=0,038), S₃, SAB ortalamaları S₂₄, S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,031, p=0,015), diğer zamanlar arasında istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p>0,05). Grup VI’ün SAB takip ortalamaları arasında istatistiksel anlamlı değişim gözlenmiştir (p=0,005). S₁, SAB ortalamaları S₁₂, S₂₄, S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,043, p=0,028), diğer zamanlar arasında istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (Tablo 4).

Vazoaktif İlaçların Serum Laktatı Üzerine Etkileri

Gruplar arasında laktat S₀ ortalamaları arasında istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmiştir (p=0,028). Grup VIII’in S₀ laktat değerleri, Grup I, Grup V ve Grup VI’nın laktat değerlerinden istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,048, p=0,036), diğer zamanlar arasında istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p>0,05).

Grupların laktat, S₄ saat ortalamaları arasında istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmiştir (p=0,037). Grup VIII’in S₄ laktat değerleri, Grup III ve Grup V’den istatistiksel anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,047, p=0,045), diğer zamanlar arasında istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (Tablo 4).

Vazoaktif İlaçların ScVO2 Üzerine Etkileri

Scvo2’nin takip ortalamaları arasında ve grupların birbiri arasında istatistiksel anlamlı değişim gözlenmemiştir (p>0,05) (Tablo 4).

Vazoaktif İlaçların İdrar Miktarı Üzerine Etkileri

Diğer gruplar arasında idrar miktarı artışında anlamlı fark bulunmazken Grup II’nin idrar miktarı ortalamaları takibinde istatistiksel anlamlı değişim gözlenmiştir (p=0,002). S₀ idrar miktarları ortalaması, S₂₄, S₄₈ ortalamalarından istatistiksel anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,01, p=0,03), diğer zamanlar arasında istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (Tablo 5).

Tartışma

Vazoaktif ajanların pediatrik kritik hastada kullanımları ile ilgili çalışmalar oldukça sınırlıdır. Var olanlar ise genelde ajanların tekli kullanımlarının karşılaştırılması şeklindedir. Çalışmamızda ajanların tek ya da kombine kullanılmaları karşılaştırılmıştır.

Dobutaminin, 5µg/kg/dk dozunda KD’yi artırma etkisinden bağımsız splanknik damar yatağına direk etki ile splanknik kan akımını artırdığı tespit edilmiştir.⁴ Bu etkisi kan akımının dağılımına değil, intestinal arteriyolar kontraksiyonu önlemesine ve villüs kan akımını düzenlemesine bağlıdır^5,6. Dopamin dirençli şokta, dobutamin-noradrenalinin kombine kullanılması, tek başına adrenalin kullanımına göre splanknik yatak kan akımını daha çok artırdığı ve kan laktat düzeyini daha iyi sınırladığını göstermiştir.^7-10 Çalışmamızda dobutaminin tek başına idrar miktarını saatler içinde istatistiksel anlamlı artırması doku perfüzyonunu daha iyi artırabileceğini düşündürdü. Bu durum pediatrik yaş grubunda kardiyak indeksin (KI) desteklenmesinin ön planda düşünülmesi gerektiğini desteklemektedir.

Adrenalin grubunda, literatüre uygun şekilde diğer vazoakif ilaç ve ilaç gruplarına göre istatistiksel olarak anlamlı derecede kan laktatı yüksek gözlemlenmiştir. Bu yükseklik 0. ve 4. saatlerle sınırlı kalmıştır. Daha sonraki saatlerde kan laktatı ilk değerin altına düşmüştür. Yapılan çalışmalarda adrenalinin neden olduğu hiperlaktateminin geçici olduğu ve tedavinin 12. saatinde bazal değerlere ulaştığı görülmüştür.¹¹ Hiperlaktatemi yan etkisi nedeniyle kullanımda çekimserlik yaşanan hasta gruplarında adrenalinin, hastanın diğer hemodinamik özellikleri göz önüne alınarak dopamin ya da dobutamin ile birlikte uygulanabilir.

Dopamin kritik hastalarda dolaşım desteğinde, kardiyak kontraktilite, splanknik ve böbrek kan akımı ve vasküler direnci artırıcı etkileri nedenleriyle ilk seçenek ilaç olarak kabul edile gelmiştir. Ancak günümüzde dopaminin etkileri tartışılmaktadır. Düşük doz dopamin uygulamasının (5µg/kg/dk) böbrek kan akımını artırarak akut böbrek yetmezliğini önlediği konusundaki bilgi çeşitli çalışmalarda çürütülmüş, böyle bir etkisinin olmadığı kabul edilmiştir.^12,13 Çalışmamızda düşük doz dopamin kullanılmadığı için değerlendirilememiştir. Dopamin dirençli şok, 20µg/kg/dk dozunda dopamin uygulanmasına rağmen arter basıncının istenilen düzeye çıkartılamamasıdır.¹⁴ Çalışmalarda dopamin yanıtlı hastaların prognozlarının yanıtsız hastalara göre iyi olduğundan yola çıkarak kritik hastada dopamin direncinin diğer faktörlerden bağımsız, güvenilir kötü prognoz göstergesi olabileceği ileri sürülmüştür.¹⁵ Septik şok hastalarının %40’nın dopamine duyarlı olduğu gösterilmiştir.¹⁶ Yan etkilerinin fazlalığı, birden fazla karşıt etkili reseptöre aynı zamanda etki etmesi, yeterli etkinlik gösterememesi nedeniyle birçok klinisyen hipotansif ve/veya düşük KD’li hastada ilk seçenek olarak noradrenalini kullanmaya başlamıştır.¹⁷ Dopamine yanıtın hızlı değerlendirilmesi, gerekirse dozunun artırılması, yanıtsız olgularda adrenalin ya da noradrenaline geçilmesi mortaliteyi azaltan strateji olarak kabul edilmektedir.^17,18 Günümüz protokollünde ise ilk tercih adrenalin olarak belirlenmiştir.²⁶ Ventura ve ark.¹⁹ dopamin ile adrenalinin ilk seçenek ilaç karşılaştırılmalı çalışmasında adrenalinin SAB anlamlı artış sağladığı, fakat kan laktatı, KTA, ScVO2 üzerinde anlamlı fark oluşturmadığı gösterilmiştir. Çalışmamızda, dopaminin tek başına kulanıldığı grupta, KTA’yı saatler içinde anlamlı olarak düşürdüğü (p=0,0001), SAB, idrar miktarı, laktat, üzerinde anlamlı etki oluşturmadığı gözlenmiştir (p>0,05). Dopaminin diğer ilaç ve ilaç gupları ile birlikte kullanıldığında da anlamlı bir üstünlüğü gözlenmemiştir.

Noradrenalin, güçlü vazokonstrüktör etkisi nedeniyle, hedef organ hipoperfüzyonu yaratabileceği endişesiyle, uzun süre ikinci seçenek ilaç olmuştur. Ancak yapılan çalışmalar septik şokun erken evresinde ve dopamine dirençli hiperdinamik şokta yararlı etkilerinin olabileceğini göstermiştir.^20-25 Böbrek ve splanknik perfüzyonu artırdığını gösteren çalışmalar bu etkisinin mevcut kan akımının yeniden dağılımı ile ilgi olduğunu düşündürmektedir. Noradrenalin, çalışmanın yapıldığı dönemde ülkemizde yeni kullanılmaya başladığından diğer ilaçlara göre daha az kullanılmıştır. Çalışmamızda olgu sayısının azlığı sonucu istatistiksel anlamlılığı bozması nedeniyle tek başına noradrenalin ve noradrenalin-dobutamin kullanılan gruplar çalışma dışı bırakılmıştır. Çalışmamızda dopamin-dobutamin-adrenalin-noradrenalin grubu diğer gruplarla karşılaştırıldığında etkinlik açısından gruplar arasında anlamlı farklılık tespit edilmemiştir.

De Becker ve ark.’nın⁴ dopamin, noradrenalin ve adrenalini karşılaştırdığı çalışmada, orta ağırlıktaki sepsiste dopamin veya noradrenalin ile tedavi gören hastalara oranla adrenalin ile tedavi gören hastalarda KI fazla artmıştır; splanknik yatağın kanlanmasında üç hasta grubu arasında anlamlı fark gözlenmemiştir. Ciddi sepsis hastalarında ise adrenalin grubunda KI yüksek, splanknik yatak kanlanması az, ScVO2 düzeyinin yüksek olduğu gösterilmiştir.⁴ Çalışmamızda ScVO2 düzeyleri adrenalin alan grup diğer vazoaktif tedavi grupları arasında farklı değildi. Levy ve ark.’nın⁷ erişkin septik şok tanılı hastalarda adrenalin hemodinamik parametreleri dopaminden iyi, noradrenaline benzer şekilde düzeltmiştir. Adrenalin grubunda, kan laktat düzeyi literatüre uygun şekilde diğer vazoakif ajan ve ajan gruplarından istatistiksel anlamlı yüksek bulunmuştur. Bu yükseklik ilk 4 saatle sınırlı kalmıştır (p=0,028, p=0,037). Daha sonraki saatlerde kan laktat düzeyi düşmüştür. Kombine olarak kullanıldığında da kan laktat düzeyi istatistiksel anlamlı farklı bulunmuştur. Adrenalinin, dopamin ve dobutamin kombinasyon gruplarında 4. saat laktat düzeyleri adrenalin grubundan anlamlı düşüktür. Hiperlaktatemi yan etkisi nedeniyle kullanımda çekimserlik yaşanan hasta gruplarında adrenalin, hemodinamik özellikleri göz önüne alınarak dopamin ya da dobutamin ile birlikte kullanılabilir.

Sonuç

Kritik çocuk hastaların yetişkin hastalardan farklı hemodinamik ve metabolik özelliklere sahip olmaları vazoaktif ilaç seçiminde kilit rol oynamaktadır. Hastanın bozulan hemodinamisinin etkin şekilde düzeltilmesi, erken tanı, zaman duyarlı, hedefe yönelik tedavinin sağlanabilmesi ve yan etkilerin azaltılması için kombine vazoaktif ilaç kullanımının tüm yönlerinin ortaya koyulması gerekmektedir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma öncesinde İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Etik Kurul’undan onay alınmıştır (etik onay no: 10885).

Hasta Onayı: Hasta yakınlarının onayı alınarak yapılmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: M.K., Konsept: M.K., Dizayn: M.K., Veri Toplama veya İşleme: M.E., Analiz veya Yorumlama: M.K., M.E., Literatür Arama: M.E., M.E., Yazan: M.E.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.